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技術轉移過程實施要點淺析
文章作者:admin 上傳更新:2018-07-04
   0 引言
目前,制藥行業各公司間以及公司內進行技術轉移的情況日益增加,原因各種各樣,主要包括:藥廠排污對環境的污染現象日益突出及監管部門對環境嚴格治理、管理;加之新版GMP認證要求期限首輪結束[1],以及基本藥物招標競爭激烈,制藥企業的經營策略會發生變化,例如增加產能的需求、尋求新的生產場所、合并和收購或優化產品結構/整合資源以減少損失、降低風險。那么如何進行技術轉移使其既能滿足法規要求,又能確保產品質量符合注冊且安全、有效,就成為制藥企業非常關心的問題。
1 技術轉移實施
技術轉移實施時,無論轉出方或接收方均需要從以下幾個方面實施要點來考慮,以確保產品/分析程序順利實施[2]
(1) 技術轉移小組:轉移可能是在同一組織不同部門,也有可能是不同組織之間發生與工藝相關所有文件和專業技術的轉移,并會涉及不同人員,其次是職責與理念或認知方面存在差異。
Ø 技術轉移前需要成立轉移小組,確定團隊組織架構,并明確轉移小組負責人、成員包括小組成員各自角色及職責。
Ø 轉移小組成員應從轉出方和接收方相關領域確定,如:研發、生產、質量控制(QC,Quality Control)、工程、質量保證(QA,Quality Assurance)、藥政事務、財務等部門人員中選出小組成員與主題專家。小組成員應具備必要的資質和經驗,以便管理轉移過程中的不同方面。
(2) 技術轉移章程:轉移雙方經過協商溝通形成章程,明確轉移范圍,如:產品/規程、轉移協議、轉移成功標準及可交付的成果、藥政策略以及轉移交流會議頻次、溝通方式等。技術轉移章程應由轉出方與接收方負責人及利益相關方進行評審并批準,并應按變更管理規程進行管理。
Ø 定義項目總體范圍,記錄團隊成員角色和職責,估計項目需要的付出與時間,建立成功標準并辨識重要的風險。確保利益相關方及轉出方與接收方團隊成員對項目正確理解,并商定可交付結果。
Ø 成功標準-標準應該是可測量并可實現的。有文件化的證據來證明接收方可以正常地再次展示所轉移的產品、工藝或方法,并且符合與轉出方協商的標準,則可以認為技術轉移成功。通常可能包括:技術執行評價、項目時間及預算費用評價。
Ø 技術轉移項目會牽涉到法律和經濟方面,如:知識產權、版稅、價格、利益和保密等,將會影響到技術問題的公開交流,轉移雙方應在計劃和實施技術轉移之前和過程中進行說明。
(3) 技術轉移包:所有運行工藝以及分析產品所需要知識的采集。技術轉移包應經過轉移雙方確認,確認所需的信息是全面的,以便接收方可以有效運行分析規程或工藝。必要時,主題專家應參與技術轉移包審核,以確保獲得必須的轉移知識。技術轉移包內容包括但不限于下述內容:(見表1) [3] [4]
序號 轉移項 需求清單
1 法規 生產許可證/藥品生產質量管理規范(GMP,Good Manufacturing Practices)證書、藥品批準證明性文件及其附件(如藥品標準、說明書、標簽樣稿及其他附件)、產品再注冊
2 質量協議 雙方協商
3 設施評價 設施和廠房平面圖、確認狀態及報告(包括公用水、空調系統)、操作維護標準操作規程 (SOP,Standard Operation Procedure)
4 衛生安全 廢棄物(有毒有害)處理、應急方案
5 分析方法 質量標準及SOP、確認方案及報告(包括清潔驗證)
6 物料評價 原輔料質量標準、檢驗SOP、供應商
7 設備選擇、轉移 設備清單(包括:設備名稱、型號、供應商)、設備確認方案及報告、操作維護SOP
8 工藝轉移 產品質量標準及SOP、生產/包裝操作及監測SOP、留樣及穩定性考察、變更與偏差、質量屬性及關鍵工藝參數、工藝流程圖及關鍵控制點、工藝驗證方案及報告、客戶投訴、召回、年度產品回顧、企業審計或國家檢查情況清單(近三年)
9 清潔 清潔SOP、確認方案及報告
表1
(4) 技術轉移風險評估及轉移計劃:
a) 風險評估-轉移雙方依據技術轉移包相關信息從“人、機、料、法、環、測”六方面結合法規要求來進行風險識別、風險分析、風險評估及風險控制以確定風險優先性[5]
Ø 人員:根據轉出方產品特性、法規要求及對工作經驗及能力的要求,對企業檢驗人員、質量保證部人員、生產操作人員和設備操作維護人員進行對比分析;對產品生產過程中使用及生產中產生物料,依據物料特性及對人員可能產生的危害等,與企業目前實施的安全措施進行對比確認。
Ø 廠房設施:與轉出方生產布局圖(包括人、物流圖)對比分析,對生產工序進行確認是否滿足生產要求,其次是環保、安全方面的要求(如生產過程產生物料、廢棄物)進行比較確認;根據研發數據以及預期用途將企業現有設備與轉出方研發/生產設備的原理、能力及生產工序對設備要求進行比較確認;根據檢驗標準要求對轉出方提供的物料、產品檢驗儀器明細(型號、精確度等)與目前檢驗儀器進行對比確認;根據標準及檢測要求對轉出方公用系統設計要求、能力等與企業目前使用或新增的公用系統進行比較確認。
Ø 環境:與轉出方提供的空調系統(HVAC) (HVAC,Heating, ventilation and air-conditioning systems)在壓差、溫濕度、潔凈級別及交叉污染要求等與企業現有HVAC系統來進行對比分析。
Ø 物料:與轉出方提供的產品所對應的原輔料、包裝材料的質量標準(包括物料特性、級別)和生產商等以及生產過程中產生物料的特性要求來進行對比分析。
Ø 檢測:與轉出方提供的原輔料、包裝材料、成品、中間產品控制項目的檢驗方法(包括清潔驗證檢驗方法)進行對比確認,評估目前使用檢驗方法的適應性。
Ø 生產操作:與轉出方提供的生產操作及工藝流程要求對比評估技術轉移后的生產流程、生產工藝步驟的適用性。
b) 技術轉移計劃-轉移雙方依據風險評估優先性結果,對高中風險制定詳細計劃,明確需要采取的降低風險的措施,對于低風險應在計劃明確并結合劑型特性可能不需要采取措施。轉移計劃應經過轉移雙方負責人審核、批準。在采取措施風險降低后,殘留風險應在技術轉移計劃中明確,并傳達給接收方管理層。
Ø 應基于質量風險管理,對轉移項目的質量方面給予指導。
Ø 轉移計劃中應包括在差距分析/風險評估及交付期望中所辨識的任何風險降低措施。
(5) 技術轉移實施:技術轉移雙方依據技術轉移計劃中制定的措施、時限來組織人員進行實施,以確保轉移順利進行。
a) 培訓:轉出方和接收方應共同實施所有可能需要與即將轉移的產品、工藝或方法相關的培訓如:分析方法或設備操作培訓等,并對培訓效果進行評估。
b) 分析方法:在測試方法轉移之前,轉出方應當確證檢測方法符合上市許可或相關技術文件的規定。接收方應當審核測試方法原始驗證資料,并實施差距分析/風險評估,以便在開始技術轉移過程之前,確定應該實施的任何補充驗證。
Ø 用于檢測藥品、起始物料、包裝材料和清潔殘留樣品的檢驗方法,均應事先在化驗室進行試驗,然后才可用于檢測接收方工藝驗證中的樣品。
Ø 制定分析方法轉移方案,說明轉移的步驟及標準。分析方法轉移方案應包括目的、范圍、接收方和轉出方責任、原料質量標準、檢驗方法、試驗設計和可接受標準、文件記錄、處理偏差的程序、對照樣品的詳細信息。
Ø 分析設備要求、分析參考標準品/試劑/柱/培養基等詳細說明及與分析操作相關的環境、健康、安全要求。
c) 清潔驗證:在生產過程中,制劑和原料藥可能會受到其它制劑或原料藥的污染。為最大程度減少污染和交叉污染及對操作者和環境的影響,需要建立充分的清潔程序,對并清潔程序的適用性進行驗證。轉出方應提供必要信息以便于接收方制定清潔驗證策略,提供的信息包括但不限于:(見表2): [3]
序號 信息
1 活性成份、輔料和賦形劑的溶解性
2 活性成份的最小治療劑量、毒性
3 已有的清潔程序
4 清潔驗證報告(化學殘留和微生物情況)
5 所使用的清潔劑
6 驗證取樣方法回收率
表2
d) 驗證確認(包括工藝與設備等):接收方應根據接收信息及轉移計劃起草驗證/確認主計劃,起草確認/驗證方案明確設備設施確認要求、接受標準及產品工藝驗證參數、驗證批次及接受標準等。
Ø 在實施產品/設備確認前,應確保所需分析方法已完成轉移并達到滿意結果及法規要求。
Ø 轉出方指導接收方完成樣品試制、規模放大和生產工藝參數驗證的實施以及批生產等各項工作,并試制出質量合格的連續3個生產批號的樣品。且接收方生產的藥品應當與轉出方生產的藥品質量一致。
Ø 接收方生產規模的變化超出轉出方原規模的十倍或小于原規模的十分之一的,應當重新對生產工藝相關參數進行驗證,并提交驗證資料。
Ø 接收方對生產3批樣品進行3~6個月加速試驗及長期留樣穩定性考察,并與轉出方藥品穩定性情況進行比較。
e) 轉移雙方需要依據劑型特性進一步細化上述操作來降低或減緩風險,以確保產品質量有效、安全并符合注冊要求,且分析程序準確、有可操作性。
(6) 技術轉移完成與審核:轉移雙方根據轉移前制定的轉移計劃、轉移成功標準及風險除低措施的實施情況來確認。接收方可通過已經確認的工藝來生產產品,并通過對所生產產品分析,證明關鍵質量屬性已經維持,技術轉移可認為是成功的;其次是審核可能需要辨識補救計劃。
Ø 通過中間工藝數據與歷史數據來進行工藝性能比較,符合要求;
Ø 符合預先設立的產品質量標準;
Ø 控制措施可有效實施;
Ø 符合藥監部門要求;
Ø 達到健康、安全及環境目標。
(7) 技術轉移報告:將技術轉移項目程序、可接受標準、達到的結果和結論進行匯總的文件。所有偏差均應有討論和判定,包括必要的糾正措施。
Ø 技術轉移報告應經過轉移雙方負責人審核批準。
Ø 接收方應執行工藝監測并對任何異常工藝趨勢與轉出方進行溝通評價。
Ø 必要時,轉移雙方之間應實施定期生產溝通會議來排查工藝問題,轉出方提供必需的技術支持。
2 技術轉移關閉
在技術轉移完成后,轉移雙方應對剩余風險進行最終的評估管理,并作為技術轉移關閉的一部分進行記錄。技術轉移小組應進行審核,已記錄并同意已經解決所有關鍵問題,接收方已對任何尚未完成的項目進行簽字。成功的技術轉移應確保所有的高中風險已得到解決,及所需要采取的措施獲得接收方同意,并應當記錄殘留風險是可以接受及獲得接收方同意的理由。
3 結語
本文從技術轉移過程的七個方面來描述用于技術轉移的一般慣例,并對轉移過程進行淺析和解讀。轉移雙方需要依據轉移實施階段并結合轉移雙方資源、實力以及法規要求來確認需要從幾個方面來實施轉移,以確保產品質量有效、安全并符合注冊要求或分析程序準確且具有可操作性。其次是為目前正在實施或即將實施技術轉移的企業提供必要的借鑒和參考。
4 參考文獻
[1]實施新修訂藥品生產質量管理規范過程中藥品技術轉讓有關事項的通知,國食藥監注[2013]38號[S]
[2] ISPE Good Practice Guide-Technology Transfer國際制藥工程協會(ISPE,International Society For Pharmaceutical Engineering)質量管理規范指南第二版技術轉移(2014)[S]
 
[3]WHO Technical Report Series, No. 961, 2011 WHO第961號技術報告,附件7藥物生產技術轉移指南(World Health Organization 世界衛生組織) [S]
[4] 關于印發藥品技術轉讓注冊管理規定的通知,國食藥監注[2009]518號[S]
[5]PDA Technical Report No. 65-Technology Transfer注射劑協會(PDA,Parenteral Drug Association)技術報告65號技術轉移(2014)[S]
 
作者簡介:
李文博(1982—),男,陜西寶雞人,工程師,從事質量體系咨詢與差距分析工作。
焦玉秀(1978—),女,河北石家莊,醫藥工程師,從事制藥生產質量管理、質量體系咨詢與差距分析工作。
孫爽(1977—),女,河北省石家莊,工程師,從事制藥行業風險評估、驗證和質量管理體系咨詢與差距分析工作。
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